En Hi-Fi RUSH, todo se sincroniza al ritmo de la música, incluidas las secuencias de combate, de modo que el juego resulta muy estimulante y satisfactorio. La música no dicta los movimientos, como sucede en los juegos rítmicos tradicionales. Los jugadores contarán con la libertad de cualquier juego de acción, aunque se amplificará el efecto de los ataques lanzados al ritmo de la música si se mantiene una correcta sincronización.
Hi-Fi RUSH está protagonizado por un aspirante a estrella del rock llamado Chai. Una empresa fusiona por accidente su corazón con un reproductor de música y ahora lo considera una «anomalía». Chai tendrá que defenderse de un batallón de jefes y robots a través de combates rítmicos. Con la ayuda de aliados de lo más variopintos, intentará deshacerse de los implacables directivos de la empresa para poder huir.
El juego incluye temas con licencia de grupos legendarios como Nine Inch Nails o The Black Keys.